Dr. David Hardisson. Departamento de Anatomía Patológica. Hospital Universitario La Paz. Madrid. Niña de 9 años de edad con diabetes mellitus controlada por el Servicio de Endocrinología que presenta un cuadro de pubertad precoz. Tras la exploración se observa una tumoración ovárica izquierda de 5 cm de diámetro máximo que es extirpada quirúrgicamente.

Macroscópicamente, el ovario tiene unas dimensiones máximas de 5x4 cm y presenta superficie lisa. A la sección, se reconocen múltiples quistes de tamaño variable que presentan superficie lisa y están ocupados por líquido transparente. Entre los quistes se observa un parénquima con múltiples nódulos de pequeño tamaño y coloración amarillenta-anaranjada que muestran consistencia elástica.

Histológicamente, el tumor se encuentra bien delimitado aunque no encapsulado y está constituido por múltiples nódulos formados por agregados de células de mediano tamaño y morfología poligonal y fusiforme inmersas en un estroma fibroso. Las células tumorales tienen citoplasma eosinófilo y núcleos redondeados con ocasional nucléolo prominente. Se observan frecuentes figuras de mitosis. Algunos nódulos están constituidos en su totalidad por dichas células mientras que otros presentan en su interior estructuras de aspecto folicular de tamaño variable y morfología ovalada o redondeada, con contenido de aspecto eosinófilo en la luz. Las células neoplásicas muestran depósito de material lipídico en sus citoplasmas, demostrable con la tinción de Oil-red-O. Los nódulos anteriormente descritos están separados entre sí por bandas de tejido fibroso en el interior del cual se reconocen algunas células de citoplasma claro que también se encuentran cargadas de lípidos. Con técnicas de inmunhistoquímica, las células tumorales muestran intensa inmunorreactividad frente a α-inhibina.

Tumor de células de la granulosa de ovario, variedad juvenil. Discusión: El tumor de células de la granulosa juvenil de ovario representa menos del 5% del total de tumores de células de la granulosa. El término juvenil hace referencia a que la mayoría de los casos se presentan en las tres primeras décadas de vida y, de hecho, la mitad de ellos aparecen en la primera década de vida de la mujer. Este tumor se diferencia histológicamente de la variedad adulta en que las células tienen un aspecto menos maduro; frecuentemente, el tumor de células de la granulosa juvenil se confunde con otros tumores, especialmente con tumores malignos de células germinales. Los tumores de células de la granulosa de tipo juvenil que aparecen antes de la pubertad se asocian en el 80% de los casos con pseudopubertad isosexual debido a la producción de estrógenos por parte de las celulas tumorales. Globalmente, este tumor es responsable del 10% de los casos de pubertad precoz. En la serie más amplia publicada hasta la fecha de tumores de células de la granulosa de tipo juvenil de ovario, que incluye 125 casos, el 44% de los casos se presentaron durante la primera década de la vida, el 34% durante la segunda década, el 18% durante la tercera década y sólo el 3% después de los 30 años. Se han descrito ocho casos de tumor de células de la granulosa juvenil en pacientes con enfermedad de Ollier (encondromatosis múltiple) y tres más en pacientes con síndrome de Maffucci (enfermedad de Ollier más hemangiomas). El tumor de células de la granulosa de tipo juvenil es prácticamente siempre unilateral; la extensión extraovárica es excepcional (2% de los casos) y está normalmente limitada a la pelvis. Macroscópicamente, estos tumores tienen un diámetro que oscila entre 3 y 32 cm (media de 12,5 cm). Habitualmente tienen un aspecto uniformemente o parcialmente sólido, con quistes que suelen estar ocupados por material hemático. Menos frecuentemente, el tumor está constituido predominantemente por uno o varios quistes de pared fina. El tumor suele mostrar una coloración grisácea o amarillenta. En ocasiones, se pueden encontrar extensas áreas de necrosis o hemorragia, que dan un aspecto similar al observado en los tumores malignos. Histológicamente, el tumor de células de la granulosa juvenil está constituido por una proliferación difusa o por nódulos de células de la granulosa tumorales, que pueden mostrar un aspecto sólido aunque más frecuentemente se disponen alrededor de espacios foliculares. Habitualmente, estos folículos no llegan a alcanzar el tamaño de los observados en la variedad macrofolicular del tumor de células de la granulosa del adulto y, aunque pueden mostrar un aspecto variable, normalmente tienen una morfología ovalada o redondeada. La luz de estos folículos contiene un material eosinófilo o basófilo que se tiñe con mucicarmín en las dos terceras partes de los casos. Se pueden identificar células de la teca en proporciones variables y en ocasiones las células de la teca y las de la granulosa se disponen de forma desordenada. En estas ocasiones las técnicas de reticulina resultan de utilidad para diferenciarlas ya que las células de la teca están rodeadas individualmente por las fibras de reticulina mientras que las células de la granulosa aparecen rodeadas en grupos. Las características citológicas del tumor de células de la granulosa juvenil son diferentes respecto a las que se observan en la variedad adulta. Los núcleos de las células tumorales tienen un aspecto menos maduro y se caracterizan por el hipercromatismo y la presencia de frecuentes mitosis, que incluso pueden ser atípicas. La atipia nuclear varía de leve a severa y los pliegues nucleares, característicos de la variedad adulta, son raros. Otra característica de las células neoplásicas es la luteinización, que puede ponerse de manifiesto con técnicas para demostración de grasas, como el Oil-red-O, que mostrarán gran cantidad de lípidos intracitoplasmáticos en las células tumorales. Con técnicas de inmunohistoquímica, las células tumorales muestran positividad frente a α-inhibina, calretinina y CD99. Desde el punto de vista citogenético, se ha demostrado la trisomía del cromosoma 12 en las células de este tumor. El diagnóstico diferencial del tumor de células de la granulosa juvenil debe establecerse con las siguientes entidades: 1) tumor de células de la granulosa del adulto, que suele presentar cuerpos de Call-Exner, pliegues nucleares y que carece de signos de luteinización (excepto si se presenta en el embarazo) y de los folículos característicos de la variedad juvenil; 2) tumores malignos de células germinales (tumor del seno endodérmico, carcinoma embrionario): aunque los núcleos del tumor de células de la granulosa juvenil pueden mostrar características atípicas no suelen tener el aspecto uniformemente maligno de los tumores malignos de células germinales. Además, éstos últimos carecen del típico patrón folicular y muestran positividad frente a antígenos tumorales como la α-fetoproteína o la β-HCG; 3) tecoma: se presenta en mujeres mayores, no tiene folículos, predominan las células de la teca (tinción de reticulina característica) y las células neoplásicas no suelen presentar características atípicas; 4) carcinoma de células claras o carcinoma indiferenciado: aparecen en mujeres de más edad, las células tienen características uniformemente malignas y son negativas frente a α-inhibina y calretinina; 5) carcinoma de células pequeñas de tipo hipercalcémico: no muestra signos de hiperestrogenismo asociado pero sí de hipercalcemia, las células neoplásicas son de pequeño tamaño, ausencia de células de la teca, elevado índice mitótico y ausencia frente a α-inhibina y calretinina, con positividad para citoquertinas; 6) melanoma metastático: raro en mujeres jóvenes, historia previa de melanoma, bilateralidad, positividad frente a proteína S100 y HMB-45 (las células de los tumores de los cordones sexuales-estroma pueden mostrar inmunorreactividad frente a Melan A). En cuanto a la evolución de este tumor, la mayoría de los casos tienen un pronóstico favorable. El estadio se correlaciona con el pronóstico y la mayoría de los casos se presentan en estadio I. En la mayor serie publicada, sólo 2 de 80 tumores diagnosticados en estadio I tuvieron una evolución clínicamente maligna. Sin embargo, tres tumores que se presentaron en estadio II tuvieron una evolución fatal. Al contrario de lo que ocurre con la variedad adulta, la mayoría de los casos que recidivan lo hacen en los tres años siguientes al diagnóstico.

Lack EE, Perez-Atayde AR, Murphy AS, et al. Granulosa theca cell tumors in premenarchal girls. A clinical and pathologic study of ten cases. Cancer 1981;48:1846-1854. Prat J. Pathology of the ovary. Saunders: Philadelphia 2004. Tavassoli FA, Devilee P (eds) World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs. IARC Press: Lyon 2003. Young RH, Dickersin GR, Scully RE. Juvenile granulosa cell tumor of the ovary. A clinicopathological analysis of 125 cases. Am J Surg Pathol 1984;8:575-596. Zaloudek C, Norris HJ. Granulosa tumors of the ovary in children. A clinical an pathologic study of 32 cases. Am J Surg Pathol 1982;6:503-512.